Nació en Fuenllana,se educó y creció en Villanueva de los Infantes, provincia de Ciudad Real, donde sus padres poseían una rica hacienda, pese a lo cual muchas veces el muchacho andaba desnudo porque había dado sus vestidos a los pobres. Queda en pie parte de la casa original, con un escudo en la esquina, al lado de un oratorio de la familia.
Aunque hizo estudios de Artes y Teología en la Universidad de Alcalá de Henares, ingresó en la Orden de los Agustinos de Salamanca (1516) y en 1518 fue ordenado sacerdote; en la orden ocupó los cargos de prior conventual, visitador géneral y prior provincial de Andalucía y Castilla. También fue profesor de la universidad y consejero y confesor de Carlos I de España.
Gozó de fama por su gran austeridad personal (llegó a vender el jergón donde dormía para dar el dinero a los pobres) y por su ejercicio continuo e infatigable de la caridad, especialmente con los huérfanos, con las doncellas pobres y sin dote y con los enfermos. Poseía, sin embargo, una concepción inteligente de la piedad, de forma que aunque era muy limosnero procuraba solucionar definitiva y estructuralmente la pobreza mediante la redención activa de la misma, dando trabajo a los pobres, y así hacía fructificar sus limosnas: «La limosna no sólo es dar, sino sacar de la necesidad al que la padece y librarla de ella cuando fuere posible.», escribió.
En 1533 envió como Provincial a los primeros padres agustinos que llegaron a México. Empezó a tener éxtasis místicos en misa o cuando rezaba los salmos.
Carlos I le había ofrecido el cargo de arzobispo de Granada pero él nunca lo había aceptado; se cuenta que llegó a arzobispo de Valencia el 10 de octubre de 1544 por error de un escribano, pero siguió negándose hasta que se lo ordenó su superior en la orden. Allí, ayudado por su obispo auxiliar Juan Segriá, puso orden en una diócesis que hacía un siglo que no tenía gobierno pastoral directo. Organizó un colegio especial para los moriscos conversos y organizó en especial un plan eficaz de asistencia y auxilio social y de caridad.
Compuso bellos sermones, entre los que destaca Sermón del amor de Dios, una de las grandes manifestaciones de la oratoria sagrada del XVI. Tuvo, en efecto, una gran fama de predicador, en un estilo sobrio y sencillo. Carlos I, al oírle predicar, exclamó: «Este Monseñor conmueve hasta las piedras», y provocaba sonoras conversiones. Algunos de sus sermones arremeten contra la crueldad de la fiesta de los toros. Tuvo asimismo una gran devoción por la Virgen María, cuyo corazón comparó a la zarza ardiente, que nunca se consumía. Es autor de varios Opúsculos, dentro de los que se incluye el Soliloquio entre Dios y el alma, en torno a la comunión.
En 1547 ordenó sacerdote al futuro San Luis Beltrán [1]. Falleció por una angina de pecho en 1555 a los sesenta y seis años. Fue canonizado por el papa Alejandro VII el 1 de noviembre de 1658.
Francisco de Quevedo escribió una biografía suya. Sus obras completas fueron editadas en Manila en 1881, Opera omnia, seis vols.
Es el Santo Patrón de la prestigiosa Universidad de Villanova, Pennsylvania, Estados Unidos de América establecida por los Agustinos en 1842, y de la Universidad de Santo Tomas de Villanueva en La Habana, Cuba. Esta fue cerrada por el gobierno Cubano en 1961, tras la expulsion de los Agustinos, considerados enemigos de la Revolucion por sus quejas frequentes contra el gobierno. Los Agustinos exiliados establecerion University of St. Thomas en Miami Gardens, Florida en 1961.
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